Mutacja BRAF w czerniaku — badanie, leczenie celowane, rokowanie

Gdy czerniak zostanie zakwalifikowany do stopnia III lub IV, lekarz zleca jeszcze jedno badanie: oznaczenie mutacji genu BRAF. Jego wynik decyduje o tym, czy chory może otrzymać leki celowane, które działają bezpośrednio na komórki czerniaka. Mutację BRAF ma mniej więcej co druga osoba z przerzutowym czerniakiem skóry [Long i wsp. 2011].

W tym artykule wyjaśniamy, czym jest mutacja BRAF, kiedy i jak się ją bada, jak działają inhibitory BRAF i MEK, jakie mają działania niepożądane i jak lekarze wybierają między terapią celowaną a immunoterapią. Opieramy się na polskich wytycznych Narodowego Instytutu Onkologii (wersja z października 2024 roku) oraz na programie lekowym B.59 w brzmieniu obowiązującym od 1 października 2026 roku.

Masz wynik z mutacją BRAF?

Omów wynik badania histopatologicznego i molekularnego, stopień zaawansowania i możliwe leczenie z onkologiem podczas e-wizyty.

Umów się

Co to jest mutacja BRAF?

Gen BRAF zawiera instrukcję budowy białka BRAF. To kinaza, czyli białko, które przekazuje w komórce sygnał „dziel się”. Działa w łańcuchu sygnałowym nazywanym szlakiem MAPK (RAS–RAF–MEK–ERK). W zdrowej komórce ten sygnał jest włączany i wyłączany w zależności od potrzeb.

Mutacja w kodonie 600 genu BRAF zmienia budowę białka tak, że pozostaje ono stale aktywne. Komórka dostaje nieustanny sygnał do podziału, co sprzyja niekontrolowanemu wzrostowi nowotworu [EMA, Zelboraf]. Zmiany w szlaku MAPK stwierdza się w około 75% czerniaków skóry, a najczęstszym mechanizmem jest właśnie mutacja BRAF [wytyczne NIO 2024].

BRAF V600E, V600K i inne warianty

Mutacje w kodonie 600 mają kilka odmian. W australijskiej grupie chorych z przerzutowym czerniakiem 74% mutacji stanowił wariant V600E, 20% V600K, a 6% inne warianty [Long i wsp. 2011]. Polskie wytyczne wymieniają też rzadsze odmiany V600D, V600G, V600R i V600M. Różnią się one aktywnością białka, dlatego laboratorium powinno umieć je odróżnić [wytyczne NIO 2024].

Centrum Badania Znamion

Nie zgaduj ze zdjęć — zbadaj swoje znamiona

72 000+wideodermatoskopii

65 000+usuniętych zmian

100+lekarzy w zespole

8miast w Polsce

Umów badanie znamion

Jak często występuje mutacja BRAF w czerniaku?

U chorych z przerzutowym czerniakiem mutację BRAF stwierdzono w 48% przypadków. Częściej mieli ją chorzy młodsi (czerniak rozpoznany przed 50. rokiem życia) i z czerniakiem pierwotnym na tułowiu [Long i wsp. 2011]. Polskie wytyczne podają, że somatyczne mutacje BRAF występują w 50–70% czerniaków skóry, które powstają w miejscach nienarażonych na przewlekłe działanie słońca [wytyczne NIO 2024].

Inne rodzaje czerniaka mają inne zmiany genetyczne [wytyczne NIO 2024]:

• czerniak akralny (dłonie, stopy, paznokcie): częściej mutacje genów NF1 i KIT,
• czerniak błon śluzowych: mutacje genu SF3B1,
• czerniak błony naczyniowej oka: mutacje genów GNAQ i GNA11.

Dlatego terapia celowana anty-BRAF ma znacznie mniejsze znaczenie w tych postaciach. Czerniak oka to w ogóle odrębna choroba, którą opisujemy w artykule Czerniak oka.

Czy mutacja BRAF jest dziedziczna?

Nie. Mutacja BRAF w czerniaku jest somatyczna, czyli powstaje w komórkach nowotworu w trakcie życia [wytyczne NIO 2024]. Nie ma jej w pozostałych komórkach organizmu, nie dziedziczy się jej po rodzicach i nie przekazuje dzieciom.

Ma to praktyczne znaczenie. Badanie wykonuje się na tkance usuniętego guza, a nie na ślinie czy krwi pobranej w celu poznania własnego genomu. Komercyjne testy DNA nie zastąpią badania molekularnego guza zleconego przez onkologa.

Badanie mutacji BRAF

Kiedy wykonuje się badanie BRAF?

Według polskich wytycznych badanie mutacji BRAF jest [wytyczne NIO 2024]:

• obowiązkowe u chorych w stopniu III (operacyjnym i nieoperacyjnym) oraz IV,
• zalecane w stopniu IIC,
• niezalecane w czerniaku pierwotnym w stopniu I oraz IIA–IIB.

W czerniaku wczesnym wynik i tak nie zmieniłby leczenia, bo leczeniem jest wycięcie zmiany z odpowiednim marginesem. Jak przebiega to postępowanie krok po kroku, opisujemy w artykule Czy czerniak jest uleczalny?.

Jak wygląda badanie?

Pacjent nie musi poddawać się nowemu zabiegowi. Badanie wykonuje się na tkance guza utrwalonej i zatopionej w bloczku parafinowym, która jest przechowywana po badaniu histopatologicznym. Wytyczne podkreślają, że nie ma potrzeby dodatkowego pobierania materiału z przerzutów, aby sprawdzić obecność mutacji [wytyczne NIO 2024].

Laboratorium korzysta zwykle z dwóch metod [wytyczne NIO 2024]:

• test qPCR: szybki i czuły, wykrywa najczęstsze warianty, ale nie zawsze odróżnia je od siebie i nie obejmuje wszystkich,
• sekwencjonowanie metodą Sangera: pozwala dokładnie określić wariant; stosuje się je do potwierdzenia wyniku albo wtedy, gdy test qPCR nie wykrył mutacji, a obraz kliniczny wskazuje, że może być obecna.

Gdy tkanka guza jest niedostępna albo nie nadaje się do badania, można zbadać DNA nowotworu krążące we krwi (tak zwana biopsja płynna) [wytyczne NIO 2024]. Jeśli mutacji BRAF nie ma, wytyczne zalecają rozważenie badania genów NRAS i KIT oraz fuzji NTRK [wytyczne NIO 2024].

Ile kosztuje badanie BRAF?

U chorych leczonych w ramach NFZ badanie zleca ośrodek onkologiczny. Ocena mutacji BRAF V600 jest jednym z badań wykonywanych przy kwalifikacji do programu lekowego B.59, finansowanych w ramach programu [MZ, załącznik B.59]. Ceny prywatne różnią się w zależności od laboratorium i metody. Zanim zlecisz badanie samodzielnie, porozmawiaj z onkologiem, bo we wczesnym czerniaku wytyczne go nie zalecają [wytyczne NIO 2024].

Leczenie celowane czerniaka z mutacją BRAF

Leczenie celowane, nazywane też ukierunkowanym molekularnie, polega na zablokowaniu nadmiernie aktywnego szlaku sygnałowego. Stosuje się jednocześnie dwa leki: inhibitor BRAF i inhibitor MEK (MEK to kolejne białko w tym samym szlaku). Połączenie działa lepiej niż sam inhibitor BRAF, nie zwiększa toksyczności i poprawia jakość życia chorych [wytyczne NIO 2024]. Zmniejsza też ryzyko niektórych działań niepożądanych, na przykład nowych raków skóry [ACS].

W Polsce w programie lekowym B.59 dostępne są trzy połączenia [MZ, załącznik B.59]:

To leki doustne, przyjmowane w domu. Warunkiem leczenia jest potwierdzenie mutacji BRAF V600 zwalidowanym testem [MZ, załącznik B.59].

Leczenie uzupełniające po operacji

Po wycięciu czerniaka w stopniu III z mutacją BRAF można przez rok podawać dabrafenib z trametynibem, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu [MZ, załącznik B.59]. W badaniu COMBI-AD po 5 latach bez nawrotu żyło 52% chorych leczonych tymi lekami i 36% otrzymujących placebo, a bez przerzutów odległych odpowiednio 65% i 54%. Autorzy nie odnotowali odległych działań toksycznych [Dummer i wsp. 2020].

Ta sama grupa chorych może zamiast tego otrzymać immunoterapię niwolumabem lub pembrolizumabem [wytyczne NIO 2024]. Wybór omawia się z onkologiem. Więcej o tej drugiej możliwości piszemy w artykule Immunoterapia czerniaka.

Czerniak zaawansowany

U chorych z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami inhibitory BRAF i MEK dają odpowiedź u około 70% chorych i szybko łagodzą objawy [wytyczne NIO 2024]. Mediana czasu do progresji wynosi około 12–14 miesięcy, a mediana przeżycia 23–33 miesięcy [wytyczne NIO 2024]. U większości chorych z czasem rozwija się oporność na leczenie.

Część chorych osiąga jednak długotrwałą korzyść. W zbiorczej analizie badań COMBI-d i COMBI-v (563 chorych leczonych dabrafenibem z trametynibem) po 5 latach żyło 34% chorych, a bez progresji choroby 19%. U 19% chorych nowotwór całkowicie zniknął i w tej grupie 5 lat przeżyło 71% [Robert i wsp. 2019]. Najlepsze wyniki osiągają chorzy z prawidłową aktywnością LDH we krwi i przerzutami w mniej niż 3 narządach [wytyczne NIO 2024].

Leki te działają również u chorych ze stabilnymi lub bezobjawowymi przerzutami do mózgu [wytyczne NIO 2024]. Po odstawieniu z powodu progresji można do nich wrócić: w badaniach przy ponownym podaniu odpowiedź uzyskiwano u 32–43% chorych [wytyczne NIO 2024].

Terapia celowana czy immunoterapia — co najpierw?

Chory z mutacją BRAF i zaawansowanym czerniakiem może otrzymać zarówno leki celowane, jak i immunoterapię. Obie grupy leków różnią się sposobem działania:

• inhibitory BRAF i MEK działają szybko i u większości chorych zmniejszają guzy, ale odpowiedź często trwa ograniczony czas,
• immunoterapia daje odpowiedź u mniejszego odsetka chorych, ale zwykle długotrwałą, utrzymującą się także po zakończeniu leczenia [wytyczne NIO 2024].

W badaniu DREAMseq chorzy z mutacją BRAF zaczynali leczenie od niwolumabu z ipilimumabem albo od dabrafenibu z trametynibem, a po progresji przechodzili na drugą metodę. Po 2 latach żyło 71,8% chorych, którzy zaczęli od immunoterapii, i 51,5% chorych, którzy zaczęli od leków celowanych [Atkins i wsp. 2023]. Na tej podstawie polskie wytyczne uznają, że u chorych z mutacją BRAF optymalne jest zwykle rozpoczęcie od immunoterapii skojarzonej, choć w innym miejscu zaznaczają też, że optymalna sekwencja leczenia nie została jednoznacznie określona [wytyczne NIO 2024].

Leki celowane wybiera się na początek przede wszystkim wtedy, gdy choroba daje objawy, szybko postępuje lub ma dużą masę i trzeba szybko uzyskać odpowiedź. Decyzja jest zawsze indywidualna i uwzględnia stan ogólny, zajęte narządy, choroby współistniejące i cele leczenia [wytyczne NIO 2024]. Skuteczność leków celowanych zachowuje się po immunoterapii, a immunoterapii po lekach celowanych [wytyczne NIO 2024].

Działania niepożądane leczenia celowanego

Najczęstsze działania niepożądane dabrafenibu z trametynibem to gorączka, zmęczenie, nudności, dreszcze, ból głowy, biegunka, wymioty, kaszel, krwawienia, obrzęki nóg, bóle stawów i wysypka [EMA, Tafinlar; EMA, Mekinist]. Przy enkorafenibie z binimetynibem najczęściej występują zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha oraz bóle mięśni i stawów [EMA, Braftovi].

Wemurafenib silnie uwrażliwia skórę na promieniowanie UV i może obciążać wątrobę. Przy jego stosowaniu w monoterapii u niemal 20% chorych pojawiały się raki lub rogowiaki kolczystokomórkowe skóry, które leczy się miejscowo bez przerywania terapii [wytyczne NIO 2024]. Rzadsze, ale poważne powikłania leków z tej grupy dotyczą serca, wątroby i oczu [ACS].

Dlatego leczenie wymaga regularnych kontroli. W programie B.59 przed rozpoczęciem terapii celowanej ocenia się pracę serca (frakcję wyrzutową i EKG) oraz wykonuje badanie okulistyczne z oceną dna oka. W trakcie leczenia lekarz pyta o gorączkę, kontroluje badania krwi co 8–10 tygodni, a badania obrazowe co 14–18 tygodni [MZ, załącznik B.59]. Przy nasilonych działaniach niepożądanych dawkę można zmniejszyć albo czasowo wstrzymać leczenie [EMA, Tafinlar].

Czego nie wolno robić w czasie leczenia celowanego?

• Nie zmieniaj dawek i nie przerywaj leczenia samodzielnie. Każdą zmianę ustala lekarz prowadzący.
• Nie lekceważ gorączki. Zgłoś ją w ośrodku zgodnie z otrzymanymi zaleceniami [MZ, załącznik B.59].
• Chroń skórę przed słońcem i nie korzystaj z solarium, zwłaszcza przy leczeniu wemurafenibem [wytyczne NIO 2024].
• Pokazuj lekarzowi każdą nową zmianę na skórze w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po nim [ACS].
• Nie planuj ciąży w trakcie leczenia. Program wymaga stosowania antykoncepcji zgodnie z charakterystyką leku [MZ, załącznik B.59].

Czy mutacja BRAF oznacza gorsze rokowanie?

Przed wprowadzeniem leków celowanych chorzy z przerzutami i mutacją BRAF żyli po rozpoznaniu przerzutów nieco krócej niż chorzy bez mutacji (mediana 5,7 wobec 8,5 miesiąca). Już wtedy u chorych z mutacją leczonych inhibitorem BRAF mediany przeżycia nie osiągnięto w czasie obserwacji [Long i wsp. 2011]. Obecność mutacji nie wpływała natomiast na czas od rozpoznania czerniaka do pojawienia się przerzutów [Long i wsp. 2011].

Dziś mutacja BRAF oznacza przede wszystkim dodatkową możliwość leczenia. Brak mutacji też nie przesądza o gorszym rokowaniu: immunoterapia działa niezależnie od statusu BRAF [wytyczne NIO 2024]. Jak dostać się do leczenia w Polsce, opisujemy w artykule Program lekowy — czerniak.

Jak możemy pomóc?

W Twoich Znamionach nie wykonujemy badań molekularnych i nie prowadzimy leczenia celowanego. Te etapy należą do ośrodków onkologicznych realizujących program lekowy. Możemy natomiast pomóc wcześniej i później:

• podczas konsultacji onkologicznej w formie e-wizyty onkolog omówi wynik badania histopatologicznego, stopień zaawansowania i to, czy w Twojej sytuacji wskazane jest oznaczenie mutacji BRAF,
• podczas wideodermatoskopii lekarz obejrzy wszystkie znamiona i zapisze ich obrazy, co ułatwia kontrolę skóry po leczeniu czerniaka.

Najczęstsze pytania

Ile kosztuje badanie BRAF?

U chorych leczonych w ramach NFZ badanie zleca ośrodek onkologiczny i zwykle nie jest to koszt pacjenta. Ocena mutacji BRAF V600 jest też jednym z badań wykonywanych przy kwalifikacji do programu lekowego B.59 [MZ, załącznik B.59]. Prywatnie cena zależy od laboratorium i metody, dlatego warto zapytać o nią bezpośrednio. Przed zleceniem badania na własną rękę porozmawiaj z onkologiem, bo w czerniaku w stopniu I–IIB wytyczne go nie zalecają [wytyczne NIO 2024].

Gdzie czerniak najpierw daje przerzuty?

Najczęściej najpierw do najbliższych węzłów chłonnych, do których spływa chłonka z okolicy guza. Dlatego przy grubszych czerniakach wykonuje się biopsję węzła wartowniczego [wytyczne NIO 2024]. Przerzuty odległe mogą pojawić się w skórze i tkance podskórnej, płucach, wątrobie, kościach i mózgu. Status mutacji BRAF nie zmienia tego, gdzie powstają przerzuty, ale wpływa na wybór leczenia. Więcej piszemy w artykule Ile lat rozwija się czerniak?.

Ile lat można żyć z czerniakiem złośliwym?

To zależy przede wszystkim od stadium. Czerniak wykryty wcześnie i doszczętnie wycięty najczęściej zostaje wyleczony. W chorobie zaawansowanej z mutacją BRAF leczonej dabrafenibem z trametynibem 5 lat przeżyło 34% chorych w badaniach rejestracyjnych, a wśród tych, u których nowotwór całkowicie zniknął, 71% [Robert i wsp. 2019]. Immunoterapia skojarzona daje u części chorych odpowiedź trwającą wiele lat [wytyczne NIO 2024]. Rokowanie konkretnej osoby najlepiej omówić z onkologiem.

Czego nie wolno robić przy czerniaku?

Nie wolno odkładać diagnostyki ani leczyć zmiany na własną rękę. W trakcie terapii celowanej nie zmieniaj samodzielnie dawek i nie przerywaj leczenia, zgłaszaj gorączkę oraz każdy nowy objaw, a nowe zmiany na skórze pokazuj lekarzowi [ACS]. Niektóre leki z tej grupy uwrażliwiają skórę na słońce, dlatego chroń ją przed UV i nie korzystaj z solarium [wytyczne NIO 2024].

Czy mutacja BRAF jest dziedziczna?

Nie. Mutacja BRAF V600 w czerniaku powstaje w komórkach nowotworu, a nie w komórkach całego organizmu [wytyczne NIO 2024]. Nie dziedziczy się jej po rodzicach i nie przekazuje dzieciom. Dlatego bada się ją w tkance usuniętego guza, a testy DNA ze śliny czy krwi wykonywane w celach genealogicznych nie odpowiadają na to pytanie.

Czy brak mutacji BRAF oznacza gorsze rokowanie?

Nie. Brak mutacji oznacza tylko, że terapia celowana inhibitorami BRAF i MEK nie zadziała. Podstawą leczenia jest wtedy immunoterapia, która działa niezależnie od statusu BRAF i u części chorych daje długotrwałą kontrolę choroby. Wytyczne zalecają też rozważenie badania innych zmian, na przykład w genach NRAS i KIT [wytyczne NIO 2024].

Podsumowanie

Mutacja BRAF V600 to nabyta zmiana w komórkach czerniaka, obecna mniej więcej u co drugiego chorego z przerzutowym czerniakiem skóry. Bada się ją w tkance usuniętego guza: obowiązkowo w stopniu III i IV, a zalecane w stopniu IIC. Wynik dodatni otwiera dostęp do leków celowanych, czyli połączeń inhibitorów BRAF i MEK, stosowanych po operacji w stopniu III oraz w chorobie zaawansowanej. Działają szybko, ale często krócej niż immunoterapia, dlatego u wielu chorych leczenie zaczyna się od immunoterapii skojarzonej, a leki celowane zostawia na później. W Polsce wszystkie te terapie są refundowane w programie lekowym B.59.

Zobacz również:

Chcesz zrozumieć wynik badania BRAF i możliwe leczenie? Porozmawiaj z onkologiem podczas e-wizyty

Umów się

Centrum Badania Znamion

Zbadaj znamiona w swoim mieście

WarszawaPoznańKrakówGdańskWrocławSzczecinKatowiceLublin

Umów badanie znamion

Zobacz również

• Immunoterapia czerniaka
• Program lekowy — czerniak
• Czy czerniak jest uleczalny? Rokowania, etapy, leczenie
• Biopsja znamienia — wynik histopatologiczny
• Konsultacje onkologiczne — nowotwory skóry
• Czerniak — objawy, diagnostyka i leczenie